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Cancer Communications|梁丹教授团队提出眼内液ctDNA检测提高原发玻璃体视网膜淋巴瘤诊断率


原发玻璃体视网膜淋巴瘤(PVRL)是一类累及玻璃体和/或视网膜的罕见眼内恶性淋巴瘤,属于原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的罕见亚型,预后差,早期诊断非常重要。PVRL在眼部表现为前房细胞、玻璃体混浊、视网膜下黄色病灶,与葡萄膜炎的临床表现相似,诊断困难。病理检查发现肿瘤细胞是诊断肿瘤的金标准。然而,视网膜组织取材活检可造成视网膜裂孔,从而影响视网膜的结构及视功能,前房、玻璃体细胞取材存在获得细胞量不足、细胞易裂解等问题导致假阴性率高,因此,临床上病理检查难以成为诊断PVRL的常规方法。

近年来,以眼内液(intraocular fluid,IOF)样本为基础的细胞因子检测(IL-10/IL-6比值)、免疫球蛋白基因重排、Myd88基因突变检测等方法被研发并成功运用于临床,极大地提高了PVRL的诊断率。但因为受到眼部炎症等多个因素的影响,仍然不能满足临床需求,PVRL的诊断是眼科医生面临的巨大挑战。 

ctDNA,循环肿瘤DNA,是肿瘤细胞在坏死或凋亡过程中产生的游离DNA片段,是一种特征性的肿瘤标记物。通过检测房水以及玻璃体ctDNA,有助于PVRL的诊断。我中心梁丹教授团队,与中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、北京朝阳医院陶勇教授以及南京世和基因生物技术股份有限公司、北京智德医学检验所有限公司合作,利用一组包含446个淋巴瘤及血液系统肿瘤相关突变基因的panel,对PVRL及葡萄膜炎患者的房水和玻璃体液进行ctDNA检测及突变分析,确立了ctDNA液态活检对PVRL诊断具有高敏感性及特异性,同时描述了PVRL基因突变图谱及分子特征。

该研究通过纳入17名PVRL患者及6名葡萄膜炎患者组成训练队列(Training cohort),发现所有PVRL患者均为ctDNA阳性,而6名葡萄膜炎患者中2名ctDNA阳性,ctDNA检测诊断PVRL的敏感性为100%,特异性为66.7%,阳性和阴性预测值分别为89.5%和100%,检测准确性为91.3%(表1)。值得注意的是,尽管两名葡萄膜炎患者的ctDNA呈阳性,但突变丰度很低,所发现的突变基因为造血过程中体细胞相关突变,在B细胞淋巴瘤中并不常见。同时,本研究还纳入了在北京朝阳医院明确诊断的5名PVRL患者和5名葡萄膜炎患者,作为验证队列(Validation corhort)进行了独立队列的单盲验证,所有PVRL患者ctDNA阳性,葡萄膜炎患者ctDNA均为阴性,表明ctDNA检测在验证队列中诊断PVRL的敏感性和特异性均为100%。以上结果揭示了ctDNA液态活检对PVRL诊断具有高敏感性及特异性。

 

1:训练队列中ctDNA对淋巴瘤诊断价值的统计分析

该项研究还描绘了PVRL突变基因谱及分子特征,发现PVRL患者突变图谱具有典型的B细胞淋巴瘤特征,最常见的5个突变分别是PIM1(90.9%)、MYD88(77.3%)、CD79B(50%)、ETV6(50%)、IRF4(50%),且PVRL患者多为MCD亚型(图1)。

 

1:22名PVRL患者的基因突变类型及频率

此外,研究还比较了房水和玻璃体液这两种样本之间ctDNA的差异,发现玻璃体液中的cfDNA和ctDNA浓度显著高于房水样本,但平均突变丰度MAF和体细胞突变的数量在两种样本间没有差异,配对样本中高频突变基因和突变类型也呈现高度一致性(图2)。鉴于房水样本取材操作的安全性与便捷性,研究者提出,房水ctDNA检测在PVRL的诊断与治疗疗效动态监测中具有重要应用价值。

 

2:房水和玻璃体液中ctDNA的检出率、突变丰度及类型高度一致

该项研究的主要意义在于,针对PVRL病理诊断困难这一临床挑战,利用一组包含446个淋巴瘤及血液系统肿瘤相关突变基因的panel,在微量的房水或玻璃体液中检测相关ctDNA,从而有效地提高PVRL诊断率。相对于病理取材,眼内液取材、特别是前房穿刺取材损伤小,为PVRL的诊断与疗效的监控提供了安全、有效、可行的新方法。

以上研究结果于2022年8月3日发表于Cancer Communications(IF=15.283)期刊上。中山大学中山眼科中心陈晓卿、胡云薇、苏文如为共同第一作者,中山大学中山眼科中心梁丹教授、北京朝阳医院陶勇教授、中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授为共同通讯作者。中山大学中山眼科中心、眼科学国家重点实验室为第一单位。

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12344

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