随着老年人口的迅速增长，衰老对机体的影响以及其与疾病的关系受到越来越多的关注。临床上，许多自身免疫性疾病在老年人中发病率较低。自身免疫性葡萄膜炎是一种以眼部炎症损伤为特征的高致盲性眼病，是失明的主要原因之一。临床上，自身免疫性葡萄膜炎主要影响青壮年，在老年人发病率低，但其潜在机制尚不清楚。因此，深入了解析衰老影响葡萄膜炎发生的机制，有望为葡萄膜炎的治疗寻找新的治疗靶点和治疗方法。

2021年11月8号，中山大学中山眼科中心苏文如团队在《Protein & Cell》上发表了题为“Aging weakens Th17 cell pathogenicity and ameliorates experimental autoimmune uveitis in mice”的研究论文。该研究基于自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型，通过单细胞测序揭示了衰老对自身免疫性疾病的影响以及其潜在的免疫机制（图一）。

图一

该研究首次对年轻和老龄鼠中的正常组以及葡萄膜炎模型组的淋巴结进行了单细胞测序。分析结果表明，在正常情况下，相比于年轻小鼠，老龄小鼠表现为炎性，调节性并存的免疫图谱，提示了二者存在不同的免疫反应。

为了探讨衰老对自身免疫性疾病的影响，该研究基于自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型，发现老龄模型小鼠的症状轻于年轻模型小鼠。通过单细胞分析发现，老龄小鼠拥有更高比例的Th17细胞。但基因功能富集发现，相对于年轻小鼠所表现的IL-17信号通路，老龄小鼠主要表现为自身抗体分泌的信号通路。这些均提示老龄小鼠中Th17细胞的功能改变。（图二）

图二

研究人员通过细胞受体-配体分析发现，老龄葡萄膜炎小鼠缺失了GM-CSF及其受体。同时发现GM-CSF及其受体主要分布于Th17细胞和抗原提呈细胞（APCs）中。Th17细胞分为致病性和非致病性两种。分泌GM-CSF是致病性Th17细胞的标志之一。因此，研究人员推测老龄小鼠Th17细胞分泌GM-CSF能力的下降及其致病性的减弱，并通过流式细胞术及免疫荧光技术加以了验证。（图三）

图三

研究人员进一步通过体外实验以及过继转移实验证实了在老龄小鼠中，Th17细胞分泌GM-CSF的减少导致APCs分泌IL-23减少，同时，减少的IL-23会进一步降低Th17细胞GM-CSF的分泌，从而降低Th17细胞的致病性。（图四）

图四

综上所述，“GM-CSF/IL-23/IL23R”对致病性Th17细胞的正反馈效应减弱，可能是导致老年人自身葡萄膜炎发病率低的原因之一。这些发现，为解释自身免疫性疾病在不同年龄段中的发病差异提供了新的见解，同时，为葡萄膜炎的治疗提供了新的治疗靶点。

中山大学中山眼科中心苏文如教授、中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员和首都医科大学宣武医院王思研究员为共同通讯作者。中山大学中山眼科中心研究生李贺、朱蕾、王榕、谢利辉、中国科学院动物研究所马帅、中国科学院北京基因组研究所任捷和张维绮研究员为并列第一作者。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00882-3